Les cellules qui se bousculent pour une place dans un centre germinal font face à un processus d’admission impitoyable. Formés après une exposition à un agent pathogène ou à un vaccin, les centres germinatifs agissent comme une sorte d’académie de formation du système immunitaire, aidant les cellules B à affiner leur réponse à la menace. Seules les cellules B ayant la plus grande affinité pour l’agent pathogène ou le vaccin pénètrent dans ces structures, où elles subissent des vagues de mutations pour produire successivement des anticorps plus puissants.
Mais une bizarrerie de ce processus a longtemps intrigué les scientifiques : les centres germinatifs semblent changer les critères d’admission au fil du temps. Dans les dernières étapes de l’existence d’un centre germinal, les cellules B avec peu ou pas d’affinité pour le virus inondent le site autrefois exclusif, comprenant finalement jusqu’à 30% de ses diplômés. Maintenant, une nouvelle étude dans Cell décrit ce phénomène en détail et suggère que les cellules B de haute affinité – les mêmes qui écartent les cellules B inférieures aux premiers stades – déclenchent cette volte-face dans les centres germinatifs à un stade avancé. Les résultats jettent un nouvel éclairage sur la façon dont le système immunitaire prépare une réponse contre des infections telles que le COVID et le VIH.
“Les centres germinatifs sont des structures ouvertes qui reçoivent en permanence des cellules B”, explique Michel C. Nussenzweig, professeur Zanvil A. Cohn et Ralph M. Steinman à Rockefeller. “Au fil du temps, le seuil d’adhésion est abaissé, ce qui conduit à un ensemble plus diversifié de cellules répondeuses.”
À l’intérieur d’un centre germinatif
Pour l’étude, Nussenzweig et ses collègues ont suivi les cellules B dans les centres germinatifs chez la souris. Ils ont d’abord démontré que, dans les centres germinatifs à un stade précoce, les cellules B entrent en fonction de leur capacité à se lier à un antigène vaccinal. Puisqu’il y a un approvisionnement limité en antigène dans la région, les cellules B de haute affinité (celles avec des récepteurs particulièrement aptes à se lier à l’antigène) attrapent un antigène et sont dûment admises dans le centre germinal. Les cellules B d’affinité inférieure sont laissées à l’extérieur.
Comment, alors, ces anticorps de faible affinité pénètrent-ils dans le centre germinal de stade avancé ? Après une enquête plus approfondie, l’équipe a découvert que, dans le centre germinal de stade avancé, les cellules B d’élite commencent à produire des anticorps qui se lient aux cellules dendritiques présentant l’antigène. Une forêt dense de complexes antigènes-anticorps commence à encombrer la zone, et l’équivalent d’un embouteillage moléculaire s’ensuit. Le résultat est que l’antigène autrefois rare est soudainement mûr pour la prise. Les lymphocytes B de faible affinité se lient à tout antigène qui traîne, et c’est leur billet vers le centre germinal.
Paradoxalement, cela signifie que les mêmes lymphocytes B de haute affinité qui épaulent les lymphocytes B de faible affinité hors du centre germinal aux premiers stades mettent finalement en mouvement le processus même par lequel ces cellules inférieures sont finalement admises. “Notre article ne se contente pas de décrire et de documenter ce phénomène”, déclare Nussenzweig. “Cela montre que le mécanisme par lequel cela se produit dépend des anticorps.”
Une épée à double tranchant
En théorie, l’introduction de lymphocytes B naïfs dans le centre germinal accomplit l’un des objectifs les plus importants du système immunitaire. “La diversité est une caractéristique clé de l’immunité”, déclare Nussenzweig. “Le système immunitaire dans son ensemble fait beaucoup de choses pour maximiser la diversité, et ici les centres germinatifs s’efforcent d’obtenir une réponse immunitaire diversifiée en abaissant le seuil et en laissant plus de cellules se joindre.”
Les cellules B naïves, qui ont moins de temps pour muter lorsqu’elles envahissent le centre germinal à un stade avancé, sortiront inévitablement différentes de ces cellules B d’élite qui étaient là depuis le début. Que ce type de diversité dans la gamme de cellules immunitaires qui rencontrent l’agent pathogène aide ou entrave dépend du virus en question. “Cela peut être une chose très positive ou très négative”, déclare Nussenzweig.
Prenez le SRAS-CoV-2, un virus contenant plusieurs fragments d’antigène (appelés épitopes) que les anticorps peuvent utiliser pour identifier le virus et s’y accrocher. Après avoir quitté le centre germinal, les cellules B naïves produisent des anticorps différents de ceux matures, qui se fixent à différents épitopes, chacun attaquant le virus sous son propre angle. Si le virus mute pour rendre un anticorps moins efficace ou obsolète, les autres peuvent fournir une couverture. “La diversité vous donne plus de cibles et vous pouvez fabriquer des anticorps contre d’autres parties de la molécule”, explique Nussenzweig. “Pour les virus du SRAS, c’est formidable et en partie responsable de notre capacité à combattre les variantes lorsque nous sommes infectés”
Ce n’est pas le cas avec le VIH, un virus avec très peu d’épitopes. Comme Nussenzweig et ses collègues l’ont décrit dans une étude récente, le corps arrête la production d’une ligne entière d’anticorps s’il détecte un surplus d’anticorps peu efficaces. Ici, une réponse diversifiée augmente la probabilité que des anticorps de faible affinité se lient mal à l’un des seuls épitopes du VIH, ce qui pourrait amener l’organisme à déconnecter une vaste composante de la réponse immunitaire. Des anticorps similaires qui auraient mieux fonctionné peuvent ne jamais être autorisés à se former. “Pour le VIH, cela fait obstacle à un vaccin efficace”, déclare Nussenzweig.
L’équipe espère que leurs découvertes éclaireront les futures tentatives de développement de vaccins, tout en complétant la compréhension des immunologistes sur la façon dont le corps réagit à la maladie.
